A descoberta de drogas para o tratamento
 Em 1949 o psiquiatra australiano John Cadê observou que o lítio produzia um quadro de sedação quando administrados em cobaias. Cadê desconhecia, na época, que tal efeito era decorrente de efeitos tóxicos do lítio, e propôs que essa substância podia ser útil para o tratamento de distúrbios maníacos. Ele tratou, com  sucesso,  alguns pacientes com esse quadro. No entanto, como os efeitos de lítio eram pouco compreendidos, ausência de eficácia e/ou quadros tóxicos eram freqüentes. Foram necessários os esforços de Mogens Schou, no fim da década de 1950, para demonstrar a eficácia no lítio por meio de estudos clínicos controlados.
 Por volta do início da década de 1950, observou-se que pacientes tuberculosos tratados com a iproniazida apresentavam melhora do humor, Pouco tempo depois foi descoberto que esta droga, além de tubercolostática, também inibe a enzima monoaminoxidase (MAO). Nessa mesma época foi observado que o efeito de letargia e retardo psicomotor provocado pela reserpina era revestido para um estado de hiperatividade em ratos, quando estes eram pré-tratados com a iproniazida. Com isso, o psiquiatra norte-americano Nathan Kline sugeriu que essa droga poderia apresentar efeitos antidrepessivos ou funcionar como um “energizante psiquico”. Em 1957 Kline e outros colaboradores foram capazes de demonstrar esse efeito em paciente deprimidos.
 A imipramina sintetizada em 1948, apresentando uma estrutura química similar à da clorpromazina. Em meados de 1950, com a descoberta das propriedades antipsicóticas da clorpromazina, foi testado, sem sucesso, a eventual eficácia da imipramina no tratamento da esquizofrenia. No entanto, o psiquiatra suíço Roland Kuhn observou que pacientes esquizofrênicos com sintomas depressivos melhoravam de humor, e sugeriu, que a imipramina teria efeitos antidepressivos. Esse mesmo pesquisador realizou, algum tempo depois, alguns anos depois, o primeiro de vários ensaios clínicos controlados que demonstravam esse efeito. Assim surgiram as drogas mais empregadas neste grupo, os antidepressivos tricíclicos e seus derivados. Mais recentemente, a partir da década de 1980, novos compostos, como efeitos mais seletivos, porém semelhantes aos inibidores da MAO e dos antidepressivos tricíclicos, surgiram e vêm sendo cada vez mais empregados.
Classificação dos medicamentos empregados no tratamento
Antidepressivos tricíclicos: é o grupo mais antigo de drogas, apresentando estrutura cíclica e efeitos farmacológicos semelhantes.
? Antidepressivos de segunda geração: grupo de drogas introduzidas mais recentemente na clínica , heterogêneo de estrutura efeitos farmacológicos. Incluem compostos como inibidores de recaptação de serotonina ou noradrenalina ou ambas.
? Inibidores da MAO
? Estabilizantes do humor: representadas pelo lítio. Outras drogas são também empregadas com essa função, como carbamazepina e ácido valproíco.

Efeitos farmacológicos dos antidepressivos tricíclicos e de segunda geração
Possuem capacidade de bloquear a recaptação neuronal de noradrenalina e serotonina.Eles costumam atuar em algum ponto da via de síntese, transmissão, e recaptação dos neurostransmissores. Além do bloqueio de receptores, que colaboram para as complicações decorrente do uso dessas drogas.
O efeito terapêutico dessas drogas precisam de administração continuada por pelo menos de quatro a seis semanas antes de se tornarem evidentes.Muitos desses compostos apresentam metabolismo de primeira passagem, o que faz com que sua biodisponibilidade diminua. Todos eles passam por biotransformações  no fígado, o que pode resultar em metabólitos ativos, aparecendo  efeitos farmacológicos tanto terapêuticos como adversos.
Embora as drogas da segunda geração sejam mais bem toleradas, elas não estão isentas de efeitos colaterais.
Efeitos farmacológicos dos inibidores de MAO
A monoaminoxidase é uma enzima que transforma catecolaminas em aldeídos, e localiza-se principalmente na manbrana externa da mitocôndrias. A MAO atua preferencialmente sobre neurotransmissor recaptado e ainda está livre no citoplasma.Sua eficácia é muito semelhante a das dos outros antideprssivos.
Efeitos farmacológicos dos estabilizadores de humor
 O lítio é o principal representante deste grupo. Estudos controlados sugerem que é eficaz no tratamento de episódicos maníacos e na prevenção da recorrência de crises maníacas ou depressivas em pacientes bipolares. O lítio pode, ainda,  ser útil em pacientes refratários ao  tratamento com antidepressivo, quando combinado com este último.
 Outras condições para as quais o tratamento lítio foi preconizado incluem certas formas de esquizofrenia, alcoolismo, instabilidade emocional, agressividade e neutropenia. No entanto, elas não foram até o momento embasadas em estudos controlados.
 Alternativas ao emprego de lítio são dois anticonvulsivantes, a carbamazepina e o ácido valpróico. Estudos clínicos sugerem que ambos são tão eficazes quanto a lítio no tratamento da crise aguda da mania.  Embora seja possível que também apresentem efeito na profilaxia dessas crises, faltam ainda estudos controlados que sustentem essa indicação. O mesmo vale para o tratamento de episódio depressivo em pacientes bipolares.
 Sugeriu-se, ainda, que compostos como a clonidina ( agonista alfa-2-adrenérgico ) e o verapamil ( bloqueador de canais de cálcio ) poderiam ter efeito anti-maníaco.
Efeitos farmacológicos e mecanismo de ação do lítio
O lítio é um metal alcalino encontrado com relativa abundância na natureza. Está presente em concentrações mínimas no organismo, e não possui nenhum papel fisiológico conhecido.
  Seus efeitos farmacológicos são inúmeros, e embora centenas de trabalhos sejam publicados, seu mecanismo de ação permanece em sua maior parte desconhecido.
 Além dos efeitos terapêuticos, 75% dos pacientes tratados com lítio podem apresentar algum tipo de efeito adverso. Felizmente, e maior parte das reações de pequena gravidade. Entre os efeitos relacionados à dose estão a poliúria, polidipsia, ganho de peso, dificuldade de concentração e memória, tremor, sedação, problemas de coordenação, distúrbios gastrointestinais, perda de cabelos, leucocitose benigna, acne e edema. Também foram relatadas alterações eletrocardiográficas e hipotireoidismo.
  Pacientes com nível plasmático acima de 1,5 mEq/l, podem apresentar sinais de intoxicação. Níveis acima de 2,5 mEq/l, podem produzir convulsões, coma e por fim a morte. Assim deve se preocupar muito com a dosagem de lítio a ser usada.
Mecanismo de Ação de Lítio
 Grande número de efeitos farmacológicos desencadeado dificulta uma explicação aceitável  para seus efeitos de estabilizador do humor. Existem varias possibilidades entre elas alterações nas vias monoaminérgicas.
 Drogas que facilitam a neurotransmissão  dopaminérgica podem produzir sintomas maníacos, e anti-psicóticos apresentam efeitos terapêuticos em crises maníacas. O lítio bloqueia em animais de laboratório, o desenvolvimento de sinais comportamentais de supersensibilidade de receptores dopaminérgicos. Com base nisso, sugeriu-se  que o efeito anti-maníaco do lítio poderia envolver uma atenuação da neurotransmissão dopaminérgica. O lítio pode diminuir a taxa de renovação da dopamina por facilitarem a transmissão GABAérgica. A administração crônica de lítio produz diversas alterações nos sistemas serotonérgico e noradrenérgico, que lembram aquelas que acompanham o tratamento prolongado com drogas anti-depressivas. Por diferentes mecanismos, que incluem o aumento de captação do precursor da serotonina, o aminoácido triptofano,  e  a diminuição da atividade de receptores serotonérgicos  pré-sinápticos inibitórios, o lítio aumenta a liberação de serotonina, particularmente no hipocampo. Ele também aumenta, em humanos, respostas neuroendócrinas a agonistas seratonérgicos.
 Embora os efeitos nessas monoaminas possam estar relacionados aos efeitos em crises de mania e depressão em pacientes bipolares, e no caso da serotonina e da noradrenalina em pacientes depressivos, elas não explicam a estabilização do humor em pacientes bipolares. Existem varias alternativas para isso, envolvendo particularmente a possibilidade de interação de lítio com sistemasa de segundos mensageiros. O lítio inibe o aumento da adenilato ciclase produzidas em determinados neurotrnsmissores, levando a diminuição do AMPc. Embora essa relação ainda seja especulativa, o diminuição de AMPc parece ser responsável por alguns efeitos adversos da droga.
 Outro sistema de segundo mensageiro afetado pelo lítio é o que envolve o metabolismo do fosfoinisitol. O lítio inibe a hidrólise dessa substancia, com conseqüente diminuição da concentração cerebral de inositol. Assim o lítio interfere no sistema do fosfatidilinositol, por atenuar a mediação, através de proteínas G, da transmição de sinal gerado a partir do receptor. Considerando que a proteína G, desempenham papel chave para mediação de sinais para inúmeros neurotransmissores, alguns autores têm sugerido que isso poderia explicar o efeito estabilizador do humor de lítio.
 Outras possibilidades sugeridas são os efeitos sobre a cinética e distribuição dos íons através de membranas celulares, em razão da similaridade do lítio e dos outro cátions alcalinos, como o sódio, cálcio, potássio e magnésio.
 Finalmente, a necessidade de tratamento por dias ou semanas para o aparecimento dos efeitos do lítio, sugere o envolvimento de alterações genômicas.
Farmacocinética do Lítio
O lítio é usado terapeuticamente em pequenas dosagens, o que leva a necessidade de monitoramento de seu nível sérico. É apresentada sob a forma de carbonato de lítio e tem uma meia vida de 14 a 30 horas, sendo administrado via oral.
 Em relação ao distúrbio bipolar, o lítio é a droga de escolha para o tratamento agudo da crise maníaca e na prevenção de ocorrências tanto crises maníacas como depressivas. Antipsicóticos e antidepressivos podem ser empregadas quando existe a necessidade de rápido alívio dos sintomas.